Projet : « Le phénotype atténué, un criblage thérapeutique naturel compensant la défaillance de la moelle osseuse dans l’anémie de Fanconi » (AAP 2020 – début en 2021)

Coordonnateur : Pr Jean Soulier, Equipe Génome et Cancer; INSERM/CNRS UMR 944/7212
Hôpital Saint-Louis et Université de Paris

Résumé du projet par le Pr Jean Soulier

Les patients atteints d’anémie de Fanconi (AF) présentent très fréquemment une défaillance de la moelle osseuse et parfois un cancer du sang au cours de leur vie.

Une partie moindre des patients présente un phénotype hématologique moins grave. Cela est en partie expliqué par la correction naturelle du gène malade dans un processus de « réversion ». D’autres patients n’ont pas de correction spontanée, mais présentent un phénotype « atténué » et le mécanisme responsable pour cette atténuation n’est pas encore connu.

Dans une première partie, nous chercherons des mutations génétiques acquises au cours de la vie dans les cellules du sang ou de la moelle osseuse de patients atténués. Ensuite, nous allons étudier les anomalies trouvées qui peuvent expliquer l’atténuation en utilisant des cellules dédiées à ce type d’analyse. Dans un deuxième temps, nous testerons si les cellules Fanconi portant ces anomalies ont un avantage sur les cellules sans anomalie. Pour ce faire, nous utiliserons un traitement qui cible les cellules souches (à la place de l’irradiation) et grefferons des souris Fanconi avec les cellules portant l’anomalie d’intérêt.

Ainsi, nous évaluerons si certaines mutations acquises au long de la vie protègent contre l’aplasie médullaire. En conclusion, l’analyse des cellules des patients nous permettra d’identifier des gènes atténuateurs ; l’étude des voies biologiques correspondantes dans différents modèles expérimentaux devrait nous permettre d’identifier des approches innovantes pour traiter l’aplasie médullaire.

Projet :  » Impact de la Maladie de Fanconi sur la fonction gonadique et la fertilité  » (AAP 2020 – début en 2021)

Coordonnatrice : Dr Flore Sicre de Fontbrune, Praticien Hospitalier, Centre de Référence des Aplasies Médullaires

Résumé du projet par le Dr Flore Sicre de Fontbrune

La maladie de Fanconi est considérée comme responsable d’une infertilité chez les hommes et chez les femmes. Cette dernière a de multiples causes incluant une insuffisance gonadique liée à la maladie elle-même (insuffisance ovarienne primitive ou azoospermie), pathologies endocrinologiques, malformations et effets secondaires des traitements.

Les données disponibles dans la littérature sont cependant insuffisantes pour savoir sa fréquence réelle et l’âge à laquelle elle se développe (en particulier chez les hommes).

Cette étude a pour objectif de recueillir rétrospectivement et prospectivement de façon anonymisée dans le cadre de l’observatoire RIME les données concernant la fertilité et les grossesses d’au moins 150 patients de plus de 15 ans et de proposer via leur médecin réfèrent à ceux qui n’ont pas eu d’évaluation de leur fonction gonadique les examens nécessaires.

Une meilleure connaissance de ces paramètres est nécessaire pour établir des recommandations en termes de suivi de la fonction gonadique et de préservation de la fertilité chez les patients atteints de Maladie de Fanconi.

Pour contribuer et participer à ce projet de recherche, vous pouvez remplir les auto-questionnaires à retrouver ici

Projet :  » Oncogenèse des tumeurs solides dans la Maladie de Fanconi – Constitution d’une base de donnée pour biobanque  » (AAP 2020 – début en 2021)

Coordonnatrice : Dr Marine Cazaux, Interne en médecine, Centre de Référence des Aplasies Médullaires

Résumé du projet par le Dr Marine Cazaux

L’incidence des cancers solides chez les patients atteints de Maladie de Fanconi est en moyenne 50 fois plus élevée que dans la population générale, en particulier pour les cancers de la tête et du cou et ano-génitaux (jusqu’à 4000 fois). Les traitements de chimiothérapie et rayons classiquement utilisés pour la prise en charge des cancers solides ont une forte toxicité chez les patients atteints de maladie de Fanconi tel que des doses réduites sont utilisées en pratique, alors que l’efficacité et les effets secondaires de ces régimes n’ont pas été définis étant donné la rareté de la maladie.

De façon complémentaire à un recueil de données initié au niveau national concernant la prise en charge des cancers solides chez les patients atteints de Maladie de Fanconi, l’objectif principal du projet présenté ici est de constituer une collection de matériels tumoraux, afin de rechercher les anomalies génétiques favorisant les cancers solides et ainsi identifier de nouvelles cibles accessibles à des thérapies ciblées innovantes.

L’objectif final est de permettre le développement de thérapies efficaces à moindre toxicité et d’ainsi améliorer la prise en charge et la qualité de vie des cancers solides chez les patients atteints de Maladie de Fanconi.

Projet « MicroFanc 2 » sur les microcéphalies (AAP 2017 – reporté debut 2022)

Coordonnatrice : Dr Sandrine Passemard – Hôpital Robert Debré – UMR1141, INSERM

Ce second projet de recherche clinique sur les microcéphalies, qui devrait débuter début 2021, avec la même cohorte que MicroFanc 1, souhaite approfondir les premiers résultats observés avec MicroFanc1.

MicroFanc 2 souhaite approfondir les premiers résultats observés lors de cette 1ère étude qui visait à établir si la microcéphalie (petit volume de la tête) liée à la maladie de Fanconi avait un impact sur les fonctions cognitives de l’enfant.
Les résultats de MicroFanc1 ont permis de confirmer que cette microcéphalie n’entraine aucun retard cognitif, bien au contraire.
De plus, les retours des familles qui ont participé à cette étude MicroFanc1 ont été extrêmement favorables  :
« Cela nous a permis d’entendre du positif !!! Nous avons découvert plein de choses sur le comportement de notre fils, sur ses forces et faiblesses…permis d’avoir une meilleure prise en charge au niveau de l’école… « 

MicroFanc 2 souhaite de son côté confirmer les données neuropsychologiques préliminaires et proposer une rééducation ciblée débouchant sur des recommandations nationales. Ce projet approfondira l’étude des anomalies musculo-squelettiques ou tendineuses du membre supérieur des enfants concernés et appréciera leur retentissement sur le plan fonctionnel. Enfin il cherchera à déterminer si ces anomalies du bras peuvent influencer la représentation somatosensorielle de cette partie du corps au niveau du cortex cérébral (la main des patients Fanconi serait-elle moins représentée dans le cerveau ?).

Pour plus d’information, nous contacter

Identification par cribles fonctionnels à haut débit de gènes modificateurs de la maladie de Fanconi (AAP 2017 – En cours)

Coordonnateur : Dr Claude Gazin – Institut François Jacob – CEA / CNRS

Le projet a pour objet de trouver des éléments de réponse aux phénotypes très variés de l’Anémie de Fanconi. L’âge de survenue de l’aplasie médullaire et de la leucémie varie considérablement, indépendamment du gène impliqué. L’exposition environnementale peut avoir un rôle dans la sévérité de la maladie mais il est très probable que d’autres gènes dont l’expression est variable d’un individu à l’autre ont un impact important. Identifier les gènes qui ont un impact majeur pourrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques pour retarder le plus longtemps possible l’aplasie médullaire et la survenue des leucémies et d’autres types de cancer. Ce projet propose d’identifier les gènes impliqués dans la modulation de la maladie et d’examiner les possibilités d’intervention pharmacologique pour améliorer la prise en charge des patients.

Modélisation de la transformation leucémique dans la maladie de Fanconi  (AAP 2017 – Projet réalisé)

Coordonnatrice : Dr Dominique Bluteau – Maitre de conférence – Ecole Pratique des Hautes Etudes – Laboratoire de recherche de Jean Soulier – INSERM

Le projet propose une étude de l’évolution clonale liée au chromosome 1, anomalie qui est associée chez les personnes Fanconi à une évolution vers une myélodysplasie ou une leucémie myéloïde aigüe. L’objectif de ce projet est de comprendre les étapes de cette transformation leucémique dans la maladie de Fanconi à l’aide de modèles d’études cellulaire et murin  pour, à terme, mieux prévenir et traiter de façon adaptée les leucémies chez les patients.

Les conclusions de l’étude :

L’établissement du modèle murin KOTg a permis de mettre en évidence que la surexpression de MDM4 attenue les altérations du développement observés dans le modèle KO. Ces résultats confortent l’hypothèse d’une activation de la voie p53 anormale au cours du développement dans un contexte Fanconi et que l’inhibition de cette activation a un effet positif sur la survie cellulaire.

A partir de l’étude approfondie des populations hématopoïétiques souches du modèle murin, l’équipe a pu montrer que :

• Ces populations sont dans un état « inflammatoire » et que la surexpression de MDM4 restaure en partie un phénotype cellulaire au sein des cellules LSK normal.
• L’état « inflammatoire » semble associé à une activation de gènes cibles de la voie p53 atténués par la surexpression de MDM4. La fonction et le rôle de ces cibles restent à évaluer.

Ce nouveau modèle devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires entrainant l’épuisement des cellules souches et les perturbations du développement, mais également de comprendre les étapes de la transformation leucémique dans la maladie de Fanconi. Son étude devrait, à terme, permettre de mieux la prévenir, la détecter et de tester des traitements potentiels pour limiter l’apparition de l’aplasie médullaire et les risques de SMD/LAM.

Lire le rapport scientifique complet de Mme Bluteau (mars 2019)

Histoire naturelle des patients atteints de maladie de Fanconi en France (AAP 2014 – Projet réalisé)

Coordonnateurs : Pr Régis Peffault de Latour – Coordonnateur CR des aplasies médullaires -service hématologie/greffe – hôpital Saint Louis et Pr Jean Soulier – chef de service du laboratoire d’Hématologie Biologie, hôpital Saint-Louis – INSERM U944 – Paris Diderot.

La question à laquelle ce projet souhaitait répondre était : devant quelles anomalies (cytogénétiques et/ou moléculaires) la transformation en cancer du sang est quasi inéluctable et donc l’indication d’allogreffe formelle et ce, quel que soit le type de donneur et, par là même, quelles anomalies permettent d’attendre la réalisation de ce traitement ?

Ce projet a donné lieu à une publication scientifique intitulée « Comment nous diagnostiquons et traitons les syndromes myélodysplasiques et les leucémies myéloïdes aigües dans l’anémie de Fanconi » que vous pouvez retrouver également dans le Fanconi-Info N°31 de septembre 2017

C’est dans ce cadre également qu’a été mis en place l’observatoire RIME, avec l’élaboration d’un questionnaire qui vise à recueillir les informations cliniques et biologiques de tous les patients Fanconi.

L’hématopoïèse embryonnaire : à l’origine de l’oncogenèse dans la maladie de Fanconi  (AAP 2014 – projet réalisé)

Coordonnatrice : Dr Michèle Souyri – Laboratoire hémopathie myéloïde – UMR1131, INSERM

Le projet vise à démontrer qu’un déficit en cellules souches hématopoïétiques (CSH) est présent dans les sites d’amplification dès les stades embryonnaires dans l’anémie de Fanconi et que la moelle osseuse fœtale contient déjà un stock de cellules souches défectueuses.

Pour cela, l’équipe utilise 2 modèles complémentaires : des souris transgéniques FancG -/- et des fœtus humains issus d’interruption médicale de grossesse. Après avoir défini les profils qualitatifs et quantitatifs en CSH dans les 2 modèles, l’équipe comparera les profils moléculaires des CSH Fanconi dans les différents sites embryonnaires à ceux des CSH contrôles normales, afin de déterminer quelles sont les molécules spécifiques de l’amplification des CSH embryonnaires qui sont dérégulées dans la maladie de Fanconi.

Ces travaux ont donné lieu à une thèse sur « l’embryogénèse dans la maladie de Fanconi », soutenue avec succès par le Dr Carine Halfon Domenech en juillet 2017.