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La maladie de Fanconi et la leucémie

La maladie de Fanconi est une affection génétique rare caractérisée par un dysfonctionnement de la moelle osseuse avec pour conséquence un déficit de production des cellules sanguines. Chez certains patients non greffés, une évolution vers une leucémie, avec ou sans insuffisance médullaire préalable, peut aussi se faire.

Pour comprendre quelque peu les mécanismes en cause dans l’aplasie et ce cancer du sang dans l’anémie de Fanconi (AF), il faut les comparer avec ceux qui gouvernent l’évolution normale d’une cellule.

Toute cellule saine de notre organisme naît, se multiplie, se différencie, remplit sa fonction et meurt.

L’aplasie médullaire

Normalement les cellules souches hématopoïétiques* (CSH) se renouvellent indéfiniment, permettant, pendant toute la vie, le maintien d’un stock stable de CSH et ainsi la production continue de cellules sanguines (globules rouges, globules blancs, plaquettes). Dans l’anémie de Fanconi on observe, sans très bien pouvoir l’expliquer, un excès d’apoptose (mort cellulaire programmée) des CSH. Au fil des ans, le stock de cellules souches diminue jusqu’à un stade où il ne peut plus produire assez de cellules sanguines. On parle alors d’aplasie médullaire (arrêt de production par la moelle osseuse des différentes lignées sanguines) et, au niveau sanguin, de cytopénies (déficience en éléments cellulaires du sang) : il peut s’agir d’anémie (globules rouges), de neutropénie (globules blancs), de thrombopénie (plaquettes).

Dans le cas de l’aplasie, les cellules meurent avant terme sans avoir accompli leur fonction.

La leucémie myéloïde aiguë (LAM)

L’AF est un syndrome de cassures chromosomiques suite à un défaut de réparation de l’ADN**. Normalement, dès qu’une mutation***apparaît dans une cellule on observe soit une correction de cette mutation (par un des différents systèmes de réparation de l’ADN existant), soit une élimination de la cellule mutée (par déclenchement de l’apoptose). Chez les patients Fanconi, en raison du défaut de réparation de l’ADN existant, certaines mutations peuvent persister et s’accumuler dans les cellules. Ces mutations peuvent finir par transformer une cellule qui acquiert ainsi un profil particulier : la capacité à se multiplier et à échapper à tous les contrôles normaux. Devenue anarchique cette cellule va proliférer et former une colonie de cellules identiques (clone). Ces cellules sont bloquées à un stade précoce de leur différenciation et ne sont plus capables de se différencier en une cellule normale du sang Ces cellules malignes vont complètement envahir la moelle osseuse et empêcher les cellules saines de se multiplier et de produire normalement les cellules du sang. On parle alors de leucémie aiguë. Quand le stade de blocage de différenciation se fait dans une cellule engagée dans la lignée myéloïde on parle de leucémie aiguë myéloblastique (LAM).

La survenue d’autres types de leucémie est plus rare chez les patients Fanconi.

Dans le cas de la leucémie, les cellules immatures deviennent ainsi immortelles sans pour autant accomplir leur fonction.

Terrain pré leucémique

Il convient d’apporter une attention particulière à plusieurs anomalies chromosomiques acquises qui sont caractéristiques du clone en développement. Certaines de ces anomalies clonales (changement dans la structure ou dans le nombre de chromosomes d’une cellule) sont représentées par un gain de matériel chromosomique (on parle d’addition), c’est notamment le cas des anomalies des chromosomes 1 et 3 ; pour d’autres, il peut s’agir de la perte de la totalité d’un chromosome (comme dans le cas d’une monosomie 7) ou d’une partie d’un chromosome (on parle de délétion) – (il existe bien d’autres anomalies clonales). Certains de ces clones sont de signification péjorative plus marquée et associés à l’apparition d’une myélodysplasie, qui est un état pré-leucémique ; d’autres sont isolés voire transitoires (disparition spontanée). La survenue d’une anomalie clonale peut faire indiquer une greffe de moelle par les médecins. Les paramètres à prendre en compte sont le type d’anomalie clonale, et l’existence de signes de myélodysplasie (production de cellules anormales).

Surveillance et analyses de contrôle

Le traitement d’une leucémie est particulièrement difficile chez les patients Fanconi. En raison d’une part de leur sensibilité particulière à certains médicaments, et d’autre part de la fragilité de la moelle sous-jacente. Pour cette raison il est essentiel de dépister le plus tôt possible les patients qui sont en train d’évoluer vers une leucémie en pratiquant régulièrement certains examens.

  • L’hémogramme ou numération/formule sanguine (NFS) est un excellent outil de contrôle qui donne une photographie qualitative et quantitative du nombre de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes. Si une anomalie est détectée (baisse inhabituelle des cellules sanguines, apparition dans le sang de cellules immatures), le médecin peut faire pratiquer un myélogramme afin d’exclure une leucémie. Il est recommandé de faire un hémogramme tous les 3 mois.
  • Un myélogramme (ponction de moelle) : il consiste à analyser un échantillon de moelle osseuse prélevé dans l’os iliaque ou le sternum ; il s’agit d’une aspiration de quelques ml de moelle. L’objectif est d’apprécier pour chacune des 3 lignées médullaires, l’aspect cytologique (aspect de la cellule) et le pourcentage respectif des cellules précurseurs à l’origine des futurs globules blancs, globules rouges et plaquettes ; il faut également vérifier l’absence de dysplasies cellulaires (malformations ou déformations résultant d’une anomalie du développement) ou d’un excès de blastes (cellules sanguines jeunes, non arrivées à maturation). Enfin et surtout le myélogramme permet de détecter l’apparition d’une anomalie clonale lors de l’analyse du caryotype médullaire (examen des chromosomes des cellules de la moelle osseuse). Un myélogramme annuel est conseillé.
  • La biopsie ostéo-médullaire : il s’agit de prélever un échantillon de moelle osseuse et une portion de l’os qui la contient ; c’est ici une biopsie (on prélève une « carotte ») qui se fait avec une plus grosse aiguille (trocard) et qui, chez l’enfant, est faite sous anesthésie générale. Son analyse permet de mesurer la richesse cellulaire dans les travées osseuses. De fait, cet examen est particulièrement utile pour évaluer un diagnostic d’aplasie médullaire ou de fibrose. Il peut également confirmer le diagnostic d’une invasion de la moelle osseuse par des cellules malignes. La biopsie médullaire est prescrite par un médecin pour compléter des informations fournies par le myélogramme ; elle n’est que rarement indiquée chez les patients Fanconi.

Gilbert Bodier

Petit lexique

*Une cellule souche hématopoïétique (ou CSH) est un type de cellule de la moelle à l’origine de toutes les lignées de cellules sanguines : globules rouges, globules blancs et plaquettes. Après la naissance, les CSH se retrouvent uniquement dans la moelle osseuse et en particulier chez l’adulte dans le sternum, les os iliaques et la tête du fémur.

**La réparation de l’ADN est un ensemble de processus par lesquels une cellule identifie et corrige les dommages aux molécules d’acide désoxyribonucléique (ADN) qui constituent son génome. Dans les cellules, l’ ADN est soumis continuellement à des activités métaboliques normales (transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule ou l’organisme vivant) et à des facteurs environnementaux portant atteinte à son intégrité. On estime entre mille et plus d’un million le nombre de lésions par cellule et par jour. Beaucoup de ces lésions provoquent de tels dommages que la cellule elle même ne pourrait se reproduire ou donnerait naissance à des cellules-filles non viables si n’intervenaient les différents processus de réparation.

La vitesse et le taux de réparation de l’ADN dépend de nombreux facteurs, comme le type de cellule, l’âge de la cellule et l’environnement extracellulaire. Une cellule qui a accumulé une grande quantité de dommages à son ADN, ou une cellule qui n’est plus capable d’effectuer efficacement les réparations des dommages subis par son ADN, peut entrer dans l’un des trois états suivants :

  • un état de dormance irréversible, connu sous le nom de sénescence
  • une mort par suicide cellulaire, également connu sous le nom d’apoptose ou mort cellulaire programmée
  • une division cellulaire non contrôlée qui va conduire à la formation d’une tumeur cancéreuse.

La capacité de réparation de l’ADN d’une cellule est essentielle à l’intégrité de son génome et, donc, à son fonctionnement normal et à celui de l’organisme. De nombreux gènes sont impliqués dans la réparation de l’ADN. Le fait de ne pas corriger les lésions moléculaires va induire des mutations dans le génome de la descendance et exercer ainsi une influence sur l’évolution de l’espèce.

***Une mutation désigne une modification irréversible de l’information génétique. Ces mutations peuvent être héréditaires, transmises par un des parents et alors présentes dans toutes les cellulles de l’organisme, ou acquises, survenant dans une cellule donnée au cours de la vie et pouvant éventuellement se transmettre ensuite aux cellules-filles. Les mutations peuvent être dues à des erreurs de copie du matériel génétique lors de la préparation à la division cellulaire, ou à l’exposition à des agents mutagènes (radiations, agents chimiques, virus). Une très grande partie des erreurs commises au cours de la réplication du génome sont corrigées immédiatement par des mécanismes complexes et efficaces de réparation de l’ADN, et seule une faible part de ces erreurs deviennent des mutations transmises aux cellules filles.

Synthèse réalisée par Gilbert Bodier