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Greffes : compatibilité et GVH aiguë

Les antigènes HLA*

Avant de décrire les principales étapes qui participent au développement de la GVH, il faut évoquer le système HLA découvert en 1958 par le Pr. Jean Dausset. Cette découverte lui valut de recevoir en 1980 le prix Nobel de médecine.
Chaque individu possède sur la majorité des tissus de son organisme des marqueurs dits « antigènes » qui constituent sa personnalité biologique et qui font de lui une personne unique. Ces marqueurs de l’identité du soi, présents à la surface de nos cellules appartiennent au système HLA de classe I. D’autres cellules dont le rôle consiste à réguler la réponse immunitaire du non-soi et à contrôler le rejet portent essentiellement des marqueurs du système HLA de classe II ; ce sont entre autres les macrophages et les cellules dendritiques. Elles portent aussi le nom de cellules présentatrices d’antigènes, car elles ont la charge en cas d’incompatibilité tissulaire entre le patient et son donneur de capter l’antigène étranger de le digérer et de le présenter sous forme simplifiée aux lymphocytes T.CD4. Ces derniers, en déclenchant une série d’événements en cascade, vont ensuite activer et différencier d’autres cellules immunitaires qui rejetteront in fine les tissus étrangers.
Nota Bene : les cellules dendritiques sont apparentées aux macrophages, elles jouent un rôle important dans la présentation des antigènes étrangers aux lymphocytes T. Signalons brièvement sans entrer dans le détail qu’il existe d’autres acteurs du système immunitaire. Il s’agit des lymphocytes B. Ils produisent des anticorps qui reconnaissent et neutralisent les antigènes étrangers.

Les typages HLA

Lorsqu’une greffe de moelle osseuse est envisagée, il convient au préalable de définir le profil HLA du patient. Tout d’abord, il est nécessaire de procéder au typage des antigènes de classe I : HLA-A, HLA-B, HLA-C et de classe II HLA-DP, DQ, DR du malade et de son donneur présumé. S’il n’existe pas au niveau familial de compatibilité tissulaire, une recherche d’identité est lancée sur les fichiers informatisés de volontaires inscrits au don de moelle osseuse. Lorsqu’un donneur présentant le même profil HLA que le patient est repéré, on vérifie avec des techniques plus précises l’exacte identité entre les deux sujets (biologie moléculaire de haute résolution). Dans le cas où la compatibilité est confirmée, les médecins peuvent procéder à la greffe. Ces antigènes constituent le complexe majeur d’histocompatibilité. Ils sont codés par des gènes situés sur le chromosome 6. La greffe de moelle osseuse et la GVH aiguë L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est un traitement important de nombreuses maladies du sang. Grâce à cette technique et aux progrès réalisés ces dernières années, de nombreux patients ont trouvé le chemin de la guérison. Ce sont pour l’essentiel des malades touchés par des pathologies malignes (leucémies, lymphomes, myélomes etc.), par des maladies acquises et rares telles l’aplasie médullaire et l’hémoglobinurie paroxystique nocturne, mais aussi par des affections congénitales comme l’anémie de Fanconi, la drépanocytose, et les thalassémies. Malgré toutes ces avancées, la maladie aiguë du greffon contre l’hôte reste une complication importante de la greffe de moelle osseuse. Elle résulte d’une certaine incompatibilité entre les tissus du patient et ceux du donneur de telle sorte que les globules blancs (lymphocytes) du greffon alors réactifs, agressent les tissus de la peau, du foie et des intestins du malade. En effet, malgré le typage HLA minutieux pré-greffe, il peut rester des différences entre donneur et receveur, qui dans la majorité des cas n’ont pas de conséquence mais peuvent parfois être à l’origine de GVH. Nous allons dans ce modeste exposé, évoquer la GvH aiguë et laisser de côté pour le moment la GvH chronique. Si l’agressivité du greffon peut constituer un véritable danger pour le patient, elle a aussi un puissant effet anti-tumoral (effet GvL : graft versus leukemia) avec pour conséquence un risque moindre de rechute. La raison de cette situation s’explique par le fait que si les lymphocytes agressifs du greffon détruisent les tissus du patient, ils n’épargnent pas pour autant les cellules malignes. Nota bene : cet effet GvL, anti-tumoral concerne plus particulièrement les patients touchés par les maladies malignes (leucémies, lymphomes) et non ceux qui sont affectés par l’anémie de Fanconi Malgré cet aspect positif de l’effet GvL, la maladie du greffon contre l’hôte reste une complication qui concentre toute l’attention des médecins et des chercheurs. Il existe selon les critères de gravité des atteintes cutanées, hépatiques et digestives 4 niveaux de classification. En raison de leur action GvL escomptée les GVH de grade 1 ne sont pas traitées, les médecins n’interviennent qu’à partir du niveau 2. Pour lutter contre les effets délétères de la GVH des progrès ont été réalisés, toutefois ceux-ci sont encore insuffisants. Les corticoïdes demeurent le traitement de référence, mais il existe une corticorésistance chez un grand nombre de patients. Celle-ci s’observe par une progression de la GVH ou une absence d’amélioration après plusieurs jours de ce traitement. Malgré la prescription d’autres immunosuppresseurs, les résultats ne sont pas toujours satisfaisants.

Les trois phases de développement

Si le traitement de certaines GVH aiguës pose encore problème, la chaîne des événements biologiques à l’origine de son apparition est maintenant mieux connue. Les connaissances acquises sur des modèles de souris ont permis aux chercheurs et aux médecins de dégager trois étapes dans le développement de la réaction du greffon contre l’hôte.

Phase pré-greffe
Cette étape débute pour le patient par un conditionnement à base de chimiothérapie accompagné ou pas d’irradiation corporelle. Ce traitement est toxique et altère l’intégrité physique des tissus du patient, notamment la muqueuse intestinale, le foie et la peau. En réponse à cette agression, les tissus lésés produisent des substances inflammatoires comme le TNF alpha : le tumor necrosis factor alpha et l’interleukine 1. Par la suite d’autres produits vont encore agresser les cellules et augmenter le caractère inflammatoire. Cette situation attire les cellules dendritiques.

Phase d’activation des lymphocytes du donneur après greffe
Après infusion des cellules souches de la moelle osseuse, les lymphocytes T du donneur reconnaissent comme étrangers les antigènes présentés par les cellules dendritiques du patient. Débute alors la phase de prolifération et d’activation des lymphocytes. Celle-ci une fois engagée entraîne la sécrétion d’interleukine et d’interféron gamma qui vont multiplier et activer d’autres lymphocytes agressifs : les lymphocytes cytotoxiques T CD8 et les lymphocytes « Natural killer ».

La phase effectrice
Elle constitue la phase terminale de la GVH aiguë. Les lymphocytes T.CD4 vont s’attaquer aux tissus du patient et amplifier les dommages créés durant la phase pré-greffe. D’autres substances sécrétées par des lymphocytes comme les perforines, les granzymes B vont encore amplifier les lésions.

Les thérapies des GVH corticorésistantes

Par l’utilisation d’un conditionnement atténué, il est possible de réduire les dommages tissulaires occasionnés par la chimiothérapie et l’irradiation. D’autres thérapies faisant appel à des anticorps monoclonaux spécifiquement dirigés contre leurs cibles sont déjà entrées dans des études thérapeutiques. Ce sont les anticorps anti-TNF alpha, les anticorps anti-récepteurs alpha de l’interleukine 2 (CD25).

Anticorps anti-TNF alpha (Anti-Tumor necrosis factor alpha).
Le tumor necrosis factor alpha très actif durant la phase pré-greffe est un des acteurs à l’origine de l’inflammation. Ces anticorps vont donc neutraliser son action. Des essais de traitement réalisés chez des patients ayant une GVH aiguë corticorésistante sont prometteurs. Le taux de réponses complètes et partielles est élevé dans cette situation. Toutefois le risque d’infection n’est pas négligeable.

Anticorps anti-récepteur de la chaîne alpha de l’interleukine 2(CD25)
Au cours de l’activation des lymphocytes T, ce récepteur est surexprimé. L’inhibition spécifique de ce récepteur devrait réduire l’agressivité des lymphocytes T. En effet, l’interaction de l’interleukine 2 avec son récepteur provoque la prolifération et la différenciation des lymphocytes T. Des patients dont la GVH est résistante aux corticoïdes ont bien toléré les essais avec un taux de réponses positives également prometteur.

Conclusion

Même si le niveau d’infection est élevé avec les anti-TNF alpha, l’utilisation de ces molécules ne présente pas de toxicité particulière. Toutefois, leur action semble temporaire. Les médecins envisagent de proposer une phase de traitement d’induction suivie d’une phase d’entretien. La recherche se poursuit et il ne fait pas de doute que dans les prochains mois des traitements encore plus efficaces feront leur apparition. Le travail et la ténacité des médecins et des chercheurs nous permettent fortement d’espérer.

* GVHd pour Graft Versus Host disease : la maladie du greffon contre l’hôte. La réaction du greffon contre l’hôte est la principale complication de la greffe de moelle osseuse. Le principe est le suivant : les lymphocytes T (type de globules blancs), contenues dans les cellules souches du donneur, reconnaissent les cellules du receveur comme étant étrangères et les attaquent.
*HLA pour Human Leucocyte Antigen ou complexe majeur d’histocompatibilité : cette appellation vient du fait que ces antigènes propres à chaque individu ont été découverts pour la première fois sur des globules blancs (leucocytes). En fait, des recherches ultérieures ont démontré qu’ils sont présents sur la majorité des cellules de notre organisme.

Synthèse réalisée par Gilbert Bodier